دسته‌بندی نشده

ساختمان و تنوع در گیرنده سلول T و مولکول های کمکی آن

مقدمه :

توانائی تشخیص تهاجم مواد خارجی یا آنتی ژن ها به بدن بر عهده لنفوسیت های B وT بوده و این سلول ها قابلیت شناسایی انواع گوناگون از سلول ها و مواد خارجی را دارا می باشند و بطور کاملاً اختصاصی عمل می کنند . سلول های B می توانند آنتی ژن های آزاد یا محلول را از طریق ایمونوگلبولین های غشایی خود مورد شناسایی قرار داده و برای این منظور تنها به مکمل بودن[۱] گیرنده خود و آنتی ژن نیاز دارند ولی سلول های T برای شناسایی آنتی ژن خصوصیات منحصر بفردی داشته و آنتی ژن را فقط بر سطح سلول های عرضه کننده آنتی ژن (APC) مورد شناسایی قرار می دهند . برای این منظور آنتی ژن بایستی با مولکول های پپتیدی پلی مورفیکی که تحت عنوان کمپلکس سازگاری نسنجی (MHC) نامیده می شوند ، همراه باشد . سلوهای T به دلیل نیاز به تشخیص همزمان مولکول های MHC و آنتی ژن فقط هنگامی وارد عمل می شوند که با سلول های دیگری برخورد کنند . این موضوع حائز اهمیت است ، زیرا سلول های T برای از بین بردن و یا تنظیم اعمال سایر سلول ها بایستی با آنها تماس برقرار کنند ولی همانطور که می دانیم سلول های B به دلیل ترشح آنتی بادی نیازی به تماس سلولی برای انجام اعمال خود نداشته و شعاع عمل آنها وسیع تر است . به دلیل اینکه سلول های T آنتی ژن را فقط در مجاورت مولکول های MHC خودی مورد شناسایی قرار می دهند به آنها سلول های محدود به MHC خودی [۲] گویند . شناسایی آنتی ژن بوسیله سلول های T محرکی است که آغازگر فعال شدن این سلول بوده و موجب بروز پاسخ های عملکردی آنها نظیر ترشح سیتوکین ها ، تکثیر و انجام عمل موثر تنظیمی یا سیتولیتیکی می گردد . گیرنده های آنتی ژن سلول T یا (TCR)  از پروتئین های غشایی ساخته شده و تنها بر سلول های T بارز می گردند .

این گیرنده به طور اختصاصی به کمپلکس های –MHC) پپتید آنتی ژنیک(  موجود بر سطح APC ها یا سلول های هدف متصل می گردند .

مولکول TCR همراه با مولکول های دیگری که تحت عنوان CD3 نامیده می شود و خود در حقیقت ازپنج زنجیره پروتئینی ساخته شده است بنام کمپلکس پذیرنده آنتی ژن یا کمپلکس [TCR-CD3] توانائی شناخت و انتقال  علائم و پیام های تحریکی را به داخل سلول T دارند . همچنین سلول های T می توانند پروتئین های دیگری را بارز کنند که مجموعاً بنام مولکول های فرعی[۳] خوانده می شوند مانند مولکول های CD45 , CD8 ,CD4 ، مولکول های چسبندگی یا اینتگرین ها [۴] و … که تعدادی از این مولکول ها در جهت تقویت اتصال سلول های T به سلول های دیگر وتعداد دیگری در جهت انتقال سیگنال جهت کمک به تحریک سلول های T فعال بوده و بالاخره برخی از مولکول های فرعی تنظیم کننده مهاجرت لنفوسیت های T به جایگاه های آناتومیک مختلف می باشند . همه این مولکول های کمکی نیز در سطح سلول T وجود داشته و تعدادی از آنها مانند CD8, CD4 به مناطق غیر پلی مورفیک مولکول MHC متصل شده و در حالیکه خود TCR با اسید آمینه های پلی مورفیک مولکول MHC برخورد می کنند و همین مسئله نشان دهنده تنوع فوق العاده ای است که بایستی در TCR موجود باشند تا بتوانند با آنتی ژن های بسیار زیادی که یک فرد در طول زندگیش با آنها مواجه می گردد ، برخورد نماید .

 

 

خصوصیات کلی پاسخ های سلول T به آنتی ژن ها :

شناسائی آنتی ژن توسط سلول T به پاسخ های بیولوژیک متعددی می انجامد که در هر دو نوع ایمنی سلولی و هومورال موثر است .

مکانیسم پاسخ های مزبور عبارتند از :

۱- تکثیر و تزاید سلول های T در پاسخ به آنتی ژن ها :

در این پدیده سلول های T می توانند سیتوکین هایی که برای رشد و تکثیر خود به آنها نیاز داشته و همچنین گیرنده های آن سیتوکین ها را ساخته و یک مسیر جهت رشد خودش که بنام (اتوکرین ) نامیده می شود راه اندازی کند . مهمترین فاکتور رشد اتوکرین سلول های T ، مولکول اینترلوکین ۲ (IL-2) بوده که نتیجه ترشح آن بسط کلونی [۵] سلول های T مختص آنتی ژن می باشد و موجب می گردد که تعداد سلول های T اختصاصی برای آن آنتی ژن به حد کفایت رسیده و بتوانند با آنتی ژن بیگانه مقآبله کنند .

۲- تمایز :

در این فرآیند لنفوسیت های T به سلول های اجرائی یا عملگر تبدیل شده و برای انجام تمایز هم القاء آنتی ژنی و هم فاکتورها و سیتوکین های دیگری که از سلول ها یا مولکول های فرعی ارسال می گردند لازمست. تمایز در سلول های T در مسیرهای مختلف انجام پذیرفته و منجر به تولید زیر گروه های مختلفی از سلول های Th وTc با عملکردهای مختلفی می شود . تمایز در سلول های T بواسطه تغییر و تحولاتی صورت می گیرد که در نحوه تنظیم و نسخه برداری از روی ژن های سیتوکین ها و یا در نحوه بروز مولکول های سطحی سلول T دخالت دارند .

۳- عملکرد اجرایی سلول های T بدنبال تحریکات آنتی ژنی سلول های تمایز یافته :

همانطور که می دانیم مهمترین عملکرد اجرائی سلول های Th ترشح سیتوکین هایی است که بر سلول های T و سایر سلول ها مثل سلول های B ، ماکروفاژها ، گرانولوسیت ها و اندوتلیوم عروق اثر کرده و مهمترین عملکرد اجرائی سلول های TC علاوه بر ترشح برخی سیتوکین ها، توانائی سیتوتوکسی سیتی و نابود کردن سلول های آلوده به ویروس ، ارگانیسم های داخل سلولی ، سلول های تومورال و … می باشد .

ساختمان مولکولی گیرنده های سلول T :

مولکول TCR از دو زنجیره گلیکوپروتئینی تشکیل شده که در بیش از ۹۰ درصد سلول های T ، این زنجیره از نوع آلفا و بتا بوده که به این نوع -TCR αβ یا TCR-2 می گوئیم .همانطور که می دانیم TCR-1 از زنجیره های گیلکوپروتئینی گاما و دلتا تشکیل شده که در جای خود مورد بحث قرار خواهند گرفت و بنام TCR-1 شناخته می شوند . بنابراین منظور از TCR همانا نوع دوم یا -TCR αβ می باشد . زنجیره های β  و αتوسط پیوندهای دی سولفیدی به هم متصل شده و وزن مولکولی آنها ۴۰/۰۰۰-۵۰/۰۰۰ دالتون می باشد ، مطالعات کریستالوگرافی به کمک اشعه X  موید وجود شباهت های ساختاری قابل توجهی بین زنجیره های β  و α در TCR با زنجیره های ایمونوگلبولین ها می باشد و می توان بخش خارج سلولی ایندو را به هم شبیه دانست . هر زنجیره  یا  دارای دو منطقه یا دومن [۷] است و سکانس اسیده های آمینه در انتهای آمینی زنجیره ها متغیر بوده (منطقه متغیر[۸])ولی سکانس اسید آمینه ها در انتهای کربوکسیلی ثابت می باشد (منطقه ثابت[۹] ) . مناطق متغیر دو زنجیره β  و α با یکدیگر محل اتصال به آنتی ژن را تولید می کنند در حالیکه مناطق ثابت سبب اتصال گیرنده به غشای سلول T می شود و احتمالاً در آغاز اعمال عملکردی سلول نقش دارد .

هر زنجیره دارای مناطق خارج سلولی است که دو دومن متغیر و ثابت را در بر می گیرد و مناطق داخل غشایی یا TM و منطقه داخل سیتوپلاسمی Cy نیز دارد ( شکل۱: ساختمان TCR).

نواحی متغیر زنجیره هایβ  و αی TCR نیز مانند نواحی متغیر آنتی بادی ها از توالی های بسیار متغییر [۱۰] تشکیل یافته اند که از یک رده سلول T به رده دیگر متفاوت می باشند . این مسئله نشان دهنده این مطلب است که این نواحی بسیار متغیر در شناسایی آنتی ژن نقش دارند . در هر دو زنجیره β  و αحداقل سه ناحیه بسیار متغیر دیده می شود که با نواحی شاخص های مکمل یا (CDR) های ویژه در مولکول ایمونوگلبولین ها متناظرند . بنابراین در سطحی از TCR که جایگاه اتصال آنتی ژن قرار دارند ، سه دندانه حلقوی مربوط به نواحی متغیر زنجیره  و سه دندانه حلقوی مربوط به نواحی متغیر زنجیره  به چشم می خورند که مجموعاً شش CDR را پدید می آورند . در هر دو زنجیره β  و α دو ناحیه متغیر CDR1 و CDR2 به طور کامل در دومن متغیر جای گرفته اند ، در حالیکه تنها بخشی از سومین CDR توسط ژن های قطعات V کد می شوند و بخش دیگر آن در زنجیره های β  و α توسط قطعات ژنی D,J کد می گردند . نواحی CDR1, CDR2 در قطعات TCR نسبت به همتایشان در ایمونوگلبولین ها از تنوع کمتری برخوردار بوده و همین خاطر برای ایجاد تنوع در مولکول TCR ، وظیفه سنگین تری بر عهده ناحیه CDR3   محول شده است . البته در ساختار زنجیره  از مولکول TCR دندانه حلقوی چهارمی نیز دیده می شود که در امتداد سه CDR دیگر قرار گــــرفته و بنام CDR4  خوانده می شود ولی نقش این CDR4 در شناسایی آنتی ژن هنوز بخوبی روشن نگردیده است. ولی جایگاه اتصالی فرآورده هایی از میکروب ها موسوم به سوپر آنتی ژن هاست . در مورد نحوه اتصال این نواحی به آنتی ژن مشخص شده که ناحیه CDR3 بر بخش مرکزی پپتید آنتی ژنیک که در شکاف مولکول MHC قرار گرفته منطبق می گردد در حالیکه نواحی CDR1, CDR2 تنها با دو انتهای پپتید آنتی ژنیک تماس برقرار می کنند . ضمن این نکته که هر سه حلقه به شکلی قرار گرفته اند که با مولکول MHC همراه هستند و قادرند با مولکول TCR تماس حاصل کنند و این مسئله دقت بالای سلول T را در شناسایی اختصاصی آنتی ژن مشخص می نماید .

* میل پیوندی TCR به کمپلکس های (پپتید –MHC) بسیار کمتر از میل پیوندی ایمونوگلبولین به آنتی ژن بوده و این مسئله ممکن است بر اثر روندهای گزینش در تیموس رخ داده باشد که در جهت تکامل سلول های T واجد TCR هایی با میل پیوندی ناچیز عمل می کنند .

* در هر دو زنجیره β  و α ناحیه لولایی کوتاهی یافت می شود که در مجاورت سطح خارجی غشاء پلاسمائی سلول واقع گردیده و بواسطه وجود یک اسید آمبنه سیتیسین در هر یک از دو ناحیه لولا یک پیوندی سولفیدی سبب اتصال دو زنجیره به یکدیگر می گردد شکل(۱).

* استطاله ای از اسیدهای آمینه هیدروفوب ، بخش داخل غشایی هر دو زنجیره را پدید آورده و یک مشخصه غیر معمول وجود اسیدهای آمینه با بار مثبت نظیر لیزین ( در( و لیزین و یک آرژینین (در) می باشد . هر دو زنجیره β  و α ، واجد دنباله های سیتوپلاسمی در انتهای کربوکسی خود بوده که معادل ۱۲-۵ اسید آمینه طول دارند و به علت کوتاهی توانائی فعالیت های آنزیمی در داخل سیتوپلاسم را نداشته و برای انتقال پیام به داخل سلول نیازمند مولکول های دیگری می باشد که با TCR همراهی فیزیکی داشته باشد . این مولکول های کمکی جهت انتقال پیام پروتئین های زتا و اتا,  CD3در ارتباط با کمپلکس TCR هستند .

پروتئین های CD3 و زنجیره های زتا و اتا:

مولکول هترودیمر TCR– به سلول های T امکان شناسایی آنتی ژن های پپتیدی متصل به مولکول های MHC را می دهد . اما برای بروز مولکول های TCR و عمل آنها در فعالیت سلول T به حداکثر پنج پروتئین درون غشایی دیگر وابسته است که به صورت متمرکز کوالانس در کنار هتر دیمر  قرار گرفته اند . این پروتئین ها در مجموع ،کمپلکس TCR کـــار آمد را تشــکیل می دهد .

سه پروتئین این کمپلکس که بنام مولکول های CD3  خوانده می شود عبارتند از زنجیره های گاما و دلتا  و اپسیلون () که سه عضو خانواده بزرگ ایمونوگلبولینی می باشند . همچنین در ۸۰-۹۰ درصد کمپلکس های TCR یک هرمودیمر پروتئینی بنام زنجیره زتا یافت می شود که دو واحد آن با واسطه پیوندهای دی سولفیدی به یکدیگر متصل شده اند . در حدود ۱۰ درصد از سلول های T نیز یک هترودیمر متشکل از یک زنجیره زتا و زنجیره دیگری بنام اتا  و یا هومودیمر متشکل از دو زنجیره  دیده می شود . زنجیره های  , و  محصولات سه ژن نزدیک به هم بوده بر روی کروموزم ۱۱ و از لحاظ توالی اولیه خود با هم مرتبطند  (شکل ۲) .

احتمالاً همه این ژن ها از همانند سازی یک ژن اجدادی مشترک بوجود آمده اند . هر یک از نواحی انتهای آمینی و خارج سلولی زنجیره های  , و  دارای یک دومن منفرد شبه ایمونوگلبولین بوده و بنابراین، این سه پروتئین عضو خــــانواده بزرگ ایمونوگلبولین ها محسوب می گردد . تا کنون هیچگونه تغییر پذیری و یا پلی مرفیسمی در دومن های خارج سلولی پروتئین های CD3 یا ژن های آنها دیده نشده و همین امر نشان دهنده عدم وجود نقش آنها برای شناسایی آنتی ژن است .

* دومن داخل غشایی یا TM در این سه زنجیره دارای بنیان های اسید آسپارتیک با بار منفی بوده و همین ویژگی غیر عادی سبب اتصال و واکنش با بارهای مثبت نواحی داخل غشایی زنجیره های  و  در TCR می شوند .

* دومن های سیتوپلاسمی پروتئین های  , و  مولکول CD3 ، طولی بین ۴۴-۸۱ اسید آمینه داشته و در نتیجه اندازه آنها برای انتقال سیگنال به داخل سلول کافی است  (شکل ۳) .

* پلی پپتیدهای زتاو اتا و محصولات یک ژن منفرد بوده و اختلاف آنها در انتهای کربوکسی ناشی از روند دوخت و دوز [۱۱] در mRNA آنها می باشد . همچنین ژن زنجیره های زتا و اتا بر روی کروموزمی متفاوت از کروموزم حمل کننده کمپلکس های ژن های پروتئین های CD3  قرار داشته و با این پروتئین ها از نظر ساختمانی ارتباط ندارند . زنجیره های زتا واتا  دارای یک ناحیه خارج سلولی کوچک حاوی ۹ اسید آمینه و یک ناحیه داخل غشایی دارای یک ریشه با بار منفی و یک دنباله سیتوپلاسمی بزرگ می باشند .

ناحیه داخل سیتوپلاسمی زنجیره های زتا و اتا بترتیب دارای ۱۱۳ و ۱۵۵ اسید آمینه بوده و مانند پروتئین های CD3 در انتقال پیام شرکت دارند . همانطور که گفته شد دیمرهای موجود یا بصورت )( و یا به صورت )زتا و اتا  (و یا )( می باشد  (شکل ۳) .

* کمپلکس گیرنده آنتی ژن متشکل از  TCR-و مولکول CD3 به همراه زنجیره های )زتا و اتا  (بوده و احتمالاً به صورت یک ساختمان چند طبقه در سطح سلول دیده می شود . اندازه گیری های تغییرات کمی نشان می دهد که از زنجیره اپسلیون  در کمپلکس بالغ دوکپی وجود داشته و بین مولکول های  و هتردیمر  نسبت ۱:۱ برقرار است . این موضوع همراه با اندازه گیری وزن مولکولی کمپلکس پذیرنده آنتی ژن محلول منجر به قبول مدل ساختمانی                               ۲] , ۲,  ,  , )۲[( برای TCR می شود و این مدل دو ظرفیتی دقیقاً با وضعیت بارهای مثبت و منفی داخل غشایی انطباق دارد . در رابطه با وضعیت مولکول CD3 نیز پیشنهاد می گردد که زنجیره های  در ارتباط با زنجیره های  ,  قرار گرفته و به صورت ) (و ) (بوده و دو زنجیره و یا دو زنجیره و یا یک)زتا و اتا ( نیز در غشا حضور دارند (شکل ۳ ) .دومن های داخل سیتو پلاسمی هر یک از پروتئین های CD3 دارای یک توالی بخصوصی بنام موتیف (Motif) است که در عمل انتقال سیگنال حائز اهمیت است . این موتیف بنام موتیف  پذیرنده ایمنی براساس فعال شدن توسط تیروزین یا [۱۲](ITAM) و یا بنام موتیف فعال شدن بدنبال شناسایی آنتی ژن یا [۱۳](ARAM) می نامند . این موتیف ها در دنباله سیتو پلاسمی بسیاری از پروتئین های غشایی دیگر هم که در انتقال سیگنال دخالت دارند دیده می شود مانند پروتئین های Ig و Ig که همراه با IgM و IgD غشایی اجزایی از پذیرنده های گوناگون BCR را بوجود می آورند یا در FCR یا CR و … (شکل ۲).

همچنین در دنباله های سیتوپــلاسمی زنجیره های زتا و اتا نیز سه موتیف (ITAM) دیده می شود . هر ITAM حدوداً از ۲۶ اسید آمینه تشکیل شده که اکثر آنها متغیر می باشد . اسید آمینه تیروزین در مولکول ITAM در پاسخ به شناسایی آنتی ژن توسط TCR متحمل فسفوریلاسیون می گردد و با این عمل پروتئین های آنزیمی حاوی دومن  بخصوص بنام دومن sh2 به مولکول های ITAM متصل شده و بدین ترتیب سلسه ای  از وقایع پیچیده درون سلولی سیگنال دهنده به جریان می افتند که بسیاری از خانوادهای آنزیمی در آن شرکت می کنند که در نهایت همه این واکنش های پیچیده منجر به تولید پاسخ های بیولوژیکی خاصی می گردند . مثلاً رویدادهای مهم شیمیایی شامل هیدرولیز فسفاتیدبل اینوزیتول دی فسفات و تولید اینوزیتول تری فسفات (IP3) و دی اسیل گلیسریل (DAG) ، ورود Ca+2 به سیتوپلاسم سلول ، فعال شدن پروتئین کیناز C و… که Ca+2 و PKc به عنوان پیامبران ثانویه عمل کرده و به همراه سیگنال های دیگری که برخی شناخته شده و برخی ناشناخته اند به درون هسته رفته و سبب نسخه برداری از ژن سیتوکین های مختلف منجمله IL-2 می گردند که مثلاً ترشح و تولید IL-2 سبب تکثیر کلونی لنفوسیت T می گردد .

* نوع دوم از گیرنده های سلول T بنام TCR   یا TCR-1 از نظر اصول ساختمانی مشابه نوع  بوده یعنی زنجیره های  و  دارای حوزه های خارج سلولی متغییر و ثابت بوده و قسمت داخل غشایی با ریشه های بار مثبت و یک دنباله سیتوپلاسمی کوتاه دیده می شود . این گیرنده نیز با مولکول های CD3 و زتا و اتاهمراه است و برسطح زیر گروه کوچکی از تیموسیت های اولیه و سلول های T محیطی دیده می شود و در مقایسه با گیرنده  دارای تنوع محدودتری بنظر می رسد . همچنین پراکنده گی سلول های T دارای TCR- با پراکندگی سلول های دارای  متفاوت بوده و در محل های آناتومیکی خاصی دیده می شوند – گرچه این سلول ها فقط درصد کمی(%۵) از سلول های T تیموسی و ارگان های لنفاوی ثانویه را تشکیل می دهند ولی به فراوانی در اپی تلیوم های مختلف مثل اپی تلیوم گوارشی به رحم و زبان وجود داشته و دیده شده که بسیاری از این سلول ها قادر به کشتن سلول های هدف بدون دخالت MHC خودی می باشد . اکثریت سلول های بیان کننده γδ ، کمک گیرنده های CD4 و CD8 را بیان نمی کنند[۱۴] . فعالیت های بیولوژیکی از قبیل ترشح سیتوکین و انهدام سلول های هدف که مشخصه سلول های αβ-TCR هستند به این سلول ها نیز نسبت داده شده است . برخی از سلول های γδ-TCR مولکول های غیر پپتیدی همچون لیپوگلیکان های مشتق از باکتری ها را شناسایی می کنند و برخی دیگر از آنها مولکول های کوچک غیر فسفریله را شناسایی می کنند .

برچسب ها
مشاهده بیشتر

نوشته های مشابه

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *

همچنین ببینید

بستن
%u0637%u0631%u0627%u062D%u06CC %u0633%u0627%u06CC%u062A
بستن