مطالب علمی

کاهش تراکم استخوان

نشانگرهای ژنتیکی کاهش تراکم استخوان در بیماران مبتلا به فیبروز کیستی

 

در سال های اخیر متوسط عمر بیماران  مبتلا به فیبروز کیستی افزایش چشمگیری داشته است که به دنبال آن علائم غیر ریوی مانند ناراحتی کبدی، دیابت و عقیمی مردان بیشتر مورد توجه قرار گرفته است و باعث شده بیماران برای این علائم به پزشک مراجعه کنند. یکی از این علائم غیر ریوی، کاهش تراکم استخوان در بیماران مبتلا به فیبروز کیستی است که اولین بار در سال ۱۹۷۹ گزارش شد. امروزه مشکلات استخوانی یکی از مشکلات اساسی در بیماران بزرگسال مبتلا به فیبروز کیستی است.

 

کاهش تراکم استخوان  در بیماران مبتلا به فیبروز کیستی

طبق برخی مطالعات،۶۹ درصد بیماران فیبروز کیستی مبتلا به استئوپنی می باشند یعنی در این افراد تشکیل استخوان کاهش و از دست دادن بافت استخوانی افزایش می یابد. اگرچه علت از دست دادن بافت استخوانی در این بیماران مشخص نیست. مطالعاتی که بر اساس چگونگی رشد و تشکیل استخوان ها بوده است مشخص کرده که تشکیل بافت استخوانی در بیماران مبتلا به فیبروز کیستی کاهش داشته و این کاهش می تواند نقش مهمی در بیماری استخوانی داشته باشد. چنین بیماری استخوانی در افراد مسن تر و کسانی که عارضه ریوی شدیدتری دارند بیشتر می باشد. نارسایی کبدی که در ۸۰ درصد از بیماران مبتلا به فیبروز کیستی وجود دارد می تواند باعث کمبود کلسیم، کاهش چربی های ضروری و ویتامین D شده که این مواد برای رشد و تشکیل استخوان ها ضروری می باشند. در بیماران بزرگسال مبتلا به فیبروز کیستی عواملی که بر روی تشکیل استخوان تاثیر می گذارند عبارتند از: عفونت های ریوی مزمن، دیابت، کاهش فعالیت فیزیکی، تاخیر بلوغ و درمان با استروئیدها و آنتی بیوتیک ها . همچنین کودکان مبتلا به فیبروز کیستی نسبت به همسالان خود از تراکم استخوانی کمتری برخوردارند.به خصوص اگر دارای جهش F508del باشند که این افراد نسبت به بیمارانی که دارای جهش های دیگر هستند، تراکم استخوانی کمتری دارند. مکانسیم این پدیده معلوم نیست اما تفاوت در جهش های ژنتیکی مشخص می کند که عوامل ژنتیکی بر روی تراکم استخوان در بیماران مبتلا به فیبروز کیستی موثر است. در اینجا دو سوال مطرح می شود:اول اینکه آیا ژن فیبروز کیستی (CFTR) در سلول های سازنده استخوان (استئوبلاست ها) و سلول های کاهش دهنده تراکم استخوان (استئوکلاست ها) بیان می شود؟ و دوم اینکه تاثیر جهش F508del بر روی فعالیت این سلول ها چیست؟

 

زمینه ژنتیکی کاهش تراکم استخوان

بر اساس مطالعاتی که بر روی دوقلوهای یکسان انجام شده است مشخص شده که کاهش تراکم استخوان به عوامل ژنتیکی، محیطی و تعامل بین این دو عامل بستگی دارد. همچنین مشخص شده که جهش ها و چندشکلی های ژنتیکی در ژن های متفاوت می توانند باعث کاهش تراکم استخوان شوند.اما جهش در یک ژن به تنهایی نمی تواند موجب چنین عارضه ای شود. به علاوه هر جهش یا چند شکلی ژنتیکی که بر روی کاهش تراکم استخوان تاثیر می گذارد می تواند به عنوان نشانگری برای اختلالات متابولیسم استخوان به کار گرفته شود. این تغییرات ژنی ممکن است باعث تغییر در توالی پروتئین و یا تغییر در بیان ژن گردد. هر گونه تغییری در اینترون ژن و یا در نواحی نزدیک به ژن می تواند به عنوان نشانگر ژنتیکی برای تشخیص کاهش تراکم استخوان به کار گرفته شود. اصولا برای تحقیق بر روی ژن های درگیر در کاهش تراکم استخوان باید بر روی ژن های کنترل کننده مکانیسم استخوان، ژن های کد کننده ترکیبات ماتریکس استخوان و ژن های کد کننده هورمون های کلسیوتروپیک (هورمون هایی هستند که اختصاصا سطح کلسیم سرم را کنترل می کنند و بر روی استخوان ها تاثیر می گذارند مانند هورمون پاراتیروئید و کلسی تونین) و گیرنده های آنان مطالعاتی  انجام شود (جدول شماره ۱).

رایج ترین ژن هایی که در این رابطه مورد توجه و بررسی قرار گرفته اند ژن کلا ژن نوع ۱ آلفا۱ ((COL1A1 و ژن های گیرنده ویتامین D بوده اند که جهش ها و چند شکلی های موجود در این ژن ها مورد بررسی قرار گرفته است. ژن کلا ژن نوع ۱ آلفا ۱ پروتئینی را می سازد که در ترکیبات ماتریکس استخوانی نقش دارد. به طوری که تغییر در تولید و ساختمان این پروتئین منجر به ایجاد ماتریکس استخوانی غیر عادی شده و و باعث شکستگی در استخوان می گردد. تغییر در یکی از چندشکلی های مربوط به این ژن که در قسمت اینترون ۱ قرار دارد باعث اختلال در باند شدن پروتئین SP1 می شود. در واقع پروتئین SP1 بیان  ژن کلا ژن نوع ۱ آلفا ۱ را کنترل می کند. در صورت وجود این چند شکلی در ژن کلا ژن نوع ۱ آلفا۱ پروتئین SP1 نمی تواند عمل طبیعی خود را انجام داده و در تولید پروتئین کلا ژن نوع ۱ آلفا۱ اختلال ایجاد می کند. و بنابراین مقاومت استخوانی کاهش می یابد. همچنین تغییرات دیگری در DNA این ژن می تواند در کاهش تراکم استخوان نقش داشته باشد و منجر به شکستگی های استخوانی گردد.

ژن VDR که گیرنده ویتامین D می باشد یکی از کنترل کننده های اصلی کلسیم و متابولیسم استخوان است. ویتامین D از طریق این گیرنده جذب روده ای کلسیم را کنترل کرده، بر روی رشد و تشکیل استخوان تاثیر گذاشته و تولید PTH و هیدروکسیله شدن کلیوی یکی از انواع ویتامین D را بر عهده دارد. برخی از تغییراتی که در این ژن پیدا شده منجر به تغییر در عملکرد پروتئین VDR می شود. این تغییرات بر روی میزان هورمون استخوانی استئوکلسین اثر گذاشته و نهایتا منجر به کاهش تراکم استخوان می شوند.

 

نقش نشانگرهای ژنتیکی در پیش آگهی از کاهش تراکم استخوان در بیماران مبتلا به فیبروز کیستی

تراکم مواد معدنی در استخوان توسط چندین ژن مشخص می شود. دانستن جهش در این ژن ها در بیماران مبتلا به فیبروز کیستی به ما کمک می کند تا افرادی را که خطر ابتلا به کاهش تراکم مواد معدنی در استخوان دارند را شناسایی نماییم. تشخیص مولکولی اختلالات استخوانی در کودکی و درمان به موقع آن می تواند به بیماران مبتلا به فیبروز کیستی کمک نماید تا کمتر به کاهش تراکم استخوان مبتلا گردند. برای دانستن ارتباط بین کاهش تراکم استخوان و فیبروز کیستی نیاز به مطالعاتی بر روی این بیماران بوده تا علاوه بر مطالعه ژن هایی که باعث کاهش تراکم استخوان می شوند جهش های ژن فیبروز کیستی و شدت پوکی استخوان نیز بررسی گردد. تعیین جهش و چندشکلی در ژن ها و آنالیز این جهش ها سبب شده است علم ما نسبت به کاهش تراکم و پوکی استخوان در بیماران فیبروز کیستی افزایش یافته و امید است که بتوان از این اطلاعات در درمان بیماری فیبروز کیستی در آینده استفاده کرد.

 

 

 

جدول شماره ۱: ژن های مربوط به کاهش تراکم  مواد معدنی استخوان

 

علامت  ژن محصول ژن  
هورمون های کلسیوتروپیک و گیرنده ها    
  VDR گیرنده ویتامین D  
ESRA گیرنده آلفای استرو ژنی  
ESRB گیرنده بتای استرو ژنی  
CALCR گیرنده کلسی تونین  
CALC کلسی تونین  
PTH هورمون پاراتیروئید  
GCCR گیرنده گلوکوکورتیکوئید  
AR گیرنده آندروژن  
CASR گیرنده های حساس به کلسیم  
ترکیبات ماتریکس استخوان    
COL1A1 کلا ژن نوع ۱ آلفا ۱  
COL1A2 کلا ژن نوع ۱ آلفا ۲  
OC استئوکلسین  
ON استئونکتین  
OPN استئوپونتین  
AHSG گلیکوپروتئین آلفا ۲ HS  
MGLAP پروتئین گلای ماتریکس  
تنطیم کننده های متابولیسم استخوان    
TGFB1 فاکتور رشد ترانسفورمینگ بتا ۱  
IGF1 فاکتور رشد شبه انسولین ۱  
IL1B اینترلوکین ۱ بتا  
IL1RN گیرنده آنتاگونیست اینترلوکین ۱  
IL6 اینترلوکین ۶  
TNFR2 گیرنده فاکتور تومور نکروزیس R2  
عوامل متفرقه    
APOE آپولیپروتئین E  
CLGN کلاژناز  
CYP19 سیتوکروم P450  
DBP پروتئین باندشونده به ویتامین D  
ADRB2 گیرنده آندروژنی بتا ۲ سیتوکروم P450

 

برچسب ها
مشاهده بیشتر

نوشته های مشابه

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *

همچنین ببینید

بستن
%u0637%u0631%u0627%u062D%u06CC %u0633%u0627%u06CC%u062A
بستن